Niveles de catecolaminas bajo el efecto del HEPB en diferentes regiones del SNC de ratón adulto: estudio preliminar / Preliminary study of the effect of HEPB on catecholamine levels in different regions of the brain

Diversos estudios han demostrado que la norepinefrina (NE) y la dopamina (DA) participan en la regulación del umbral convulsivo en diferentes modelos de epilepsia experimental a través de una estrecha relación entre la concentración y la predisposición para desarrollar crisis convulsivas. También, se ha demostrado que el mecanismo de acción de algunos anticonvulsionantes conocidos, se realiza bajo una regulación de la neurotransmisión a nivel sináptico. Por otro lado, los derivados de las butiramidas presentan una importante actividad anticonvulsionante en algunos animales de experimentación. Por lo que en el presente trabajo se investigó el efecto de un derivado de las butiramidas, la 4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) sobre la concentración de NE y DA en diferentes regiones cerebrales como son: la corteza cerebral, el núcleo caudado y el hipocampo. Se utilizaron ratones adultos Balb/c tratados con solución salina fisiológica (testigo), propilenglicol al 10 por ciento como vehículo (testigo) y HEPB (experimental). Las regiones cerebrales se ontuvieron previa decapacitación de los animales y la concentración de NE y DA se realizó por cromatografía de líquidos de alta resolución con detección electroquímica. Los resultados muestran que el HEPB induce un incremento de NE (70 por ciento) en el núcleo caudado a la dosis de 20 mg/kg de peso corporal. Mientras que la DA sólo se incremento en 38 por ciento en esta misma región. En la corteza cerebral y el hipocampo no se encontró diferencia significativa respecto a los grupos testigo. Con estos resultados es difícil explicar el efecto del HEPB sobre el sistema catecolaminérgico en el núcleo caudado, no obstante, es necesario continuar con estudios complementarios que permitan precisar el posible mecanismo de acción del HEPB como anticonvulsionante y en particular su efecto sobre el transporte de DA en el núcleo caudado

Determinación del coeficiente de partición de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) de sus homólogos inferiores propionamida (HEPP) y acetamida (HEPA) y la relación con su actividad anticonvulsionante / Determination of the partition coefficient of DL-4hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide (HEPB) and its inferior homologues: propionamide (HEPP) and acetamide (HEPA) and its relationship with tla anticonvulsant activity of these drugs

Los coeficientes de partición (log P) de los compuestos anticonvulsionantes homólogos HEPB, HEPP y HEPA fueron determinados por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC, por sus siglas en ingés) y analizada la relación con su actividad anticonvulsivante. El sistema cromatográfico fue calibrar con una serie de amidas y aminas sencillas, con log P conocidos. Los valores de log P obtenidos para HEPA, HEPP Y HEPB, fueron 1.20, 1.83 y 2.11, respectivamante. Debido a que la potencia anticonvulsinante de los tres compuestos es aproximadamente la misma (en una variedad de pruebas), no se pudo establecer una relación con su hidrofobicidad

Estudio electrofisiológico de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida y de sus homólogos inferiores sobre la actividad espontánea en el hipocampo / Electrophysiologic study of DL-4-hydroxy 4-ethyl, 4-phenyl butyramide and its inferior homologues on the spontaneous activity in the hippocampus

El objetivo de esta investigación fue determinar la acción del anticonvulsionante DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB), así como de sus homólogos inferiores propionamida (HEPP) y acetamida (HEPA), sobre la actividad neuronal espontánea en laminilla del hipocampo del cobayo. Se llevaron a cabo los registros extracelulares con un electrómetro AC usando electrodos de vidrio (NaC12M, 5-10 µM) colocados en el extracto piramidal de la región CA. Los efectos de los tres compuestos (100-1000 µM en solución de Krebs normal, por 5 min) sobre la amplitud y frecuencia de la actividad unitaria fue analizada mediante programas de computadora a partir de los registros digitalizados. A concentraciones mayores de 1x10 M, los anticonvulsionantes estudiados ejercieron una acción inhibitoria (concentración dependiente) prolongada (10-80 min) sobre la frecuencia de la actividad espontánea de la neuronas CA, sin afectar la amplitud del potencial de acción. Las concentraciones inhibitorias promedio (CI calculadas a partir de los resultados obtenidos para cada fármaco son de 147 µM para HEPB y de 281 y 416 µM para HEPP y HEPA, respectivamente. Estos datos indican una relación estrecha entre la potencia y la longitud de la cadena carbonada para los tres fármacos, lo cual es sugerente de un posible mecanismo de acción común

Mecanismos de acción de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPP) sobre la actividad epileptiforme en el hipocampo / Mechanisms of action of DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide (HEPB) on the epileptiform activity in the hippocampus

El objetivo del presente estudio fue el de explorar los mecanismos de acción del anticonvulsionante DL-4-hidroxy, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB). En laminillas del hipocampo del cobayo se indujo actividad epileptiforme mediante la perfusión (15 min) de una concentración de 10mM de bicoculina en solución de Krebs conteniendo alto potasio (8mM). El registro extracelular de las descargas epileptiformes se llevó a cabo usando un electrómetro AC, y mediante electrodos de vidrio (NaCI 2 M, 5-10 M) colocados en el estrato piramidal de la región CA. A partir de los registros digitalizados, y mediante programas de computadora, se analizaron los efectos de HEPB (10-100mM, en solución de Krebs normal, por 6 min) sobre la frecuencia, índice de contorno, y amplitud de la poshiperpolarización de la descarga epileptiforme, cuya magnitud fue dependiente de la concentración. Dichos efectos se correlacionaron con un incremento en la amplitud de la poshiperpolarización de la descarga epileptiforme, sin cambio en el número o amplitud de las espigas por descarga. Estos resultados sugieren que HEPB podría ejercer una acción anticonvulsionante mediante el control de la frecuencia de la descarga epileptiforme a través de un incremento en la poshiper-polarización

Efecto de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) y de su homólogo propionamida (HEPP) sobre la excitabilidad neuronal / Efect of DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phrnyl butyramide (HEPB) and its homologue propionamide (HEPB) on neuronal excitability

La 4-hidroxi 4-etil butiramida (HEPB) y la 3-hidroxi, 3-etil, 3-fenil propionamida (HEPB) han mostrado propiedades anticonvulsivas en algunos modelos experimentales de epilepsia. El objetivo del presente trabajo fue la evaluación de estas sustancias en ratas en las que se provocó el cambio permanente de la excitabilidad neuronal mediante la estimulación eléctrica de la amígdala del lóbulo temporal o la corteza entorrinal. Asimismo, se provocaron cambios de la excitabilidad neuronal por la aplicación local de picrotoxina. En animales anestesiados con uretano (1.0-1.5g kg ip) e inmovilizados con bromuro de pancuronio se implantaron electrodos a permanencia con la técnica de estereotaxia. En un grupo de animales se provocó el cambio en el umbral convulsivo por la aplicación de estímulos eléctricos en el núcleo amigdalino (tren de pulsos de 1 seg; pulso bifásico 0.5 mseg de duración, 60 Hz de frecuencia y 250 µA de intensidad) cada hora, hasta provocar una posdescarga con duración de 50 a 60 seg. En otro grupo de ratas se provocó el cambio por la aplicación de estímulos eléctricos en el hipocampo dorsal con la finalidad de inducrir crisis hipocampales rápidamente recurrentes para asegurar el establecimiento del fenómeno de kindling. Otro procedimiento utilizado en este estudio fue la prueba de los pulsos pares con la cual se valoraron los cambios provocados en la inhibición recurrente del giro dentado después de la estimulación interativa de la corteza entorinal. En todas las condiciones experimentales se encontraron cambios significativos, tales como aumento en la duración de la posdescarga y disminución de la inhibición recurrente. Se midió la relación entre la amplitud del potencial de la población de espigasprovocadas por el segundo estímulo o prueba PN (T) y la amplitud del primer potencial provocado por el estímulo condicionante PN (C). Con la razón PN (T)/PN (C) se obtuvo el ®índice de máxima inhibición¼. La HEPB y la HEPP provocaron disminución significativa de la duración de la posdescarga. Además, la inhibición recurrente mostró en todos los casos, cambios muy significativos, ya que después de la administración de ambas sustancias el IMI siempre mostró valores menores de 1 incluso en los animales con crisis hipocampales establecidas. La magnitud de estos efectos fueron claramente relacionados con la dosis administrada. Estos resultados sugieren que tanto la HEPB y la HEPP aumentan la inhibición mediada por los receptores GABA

Diseño de la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) y sus homólogos inferiores / Design of DL-4-hydroxy, 4-ethyl, 4-phenyl butyramide (DL-HEPB) and its inferior homologues

En 1962 sintetizamos una serie de nuevos fármacos originalmente planeados como inhibidores de la transaminasa del ácido-aminobutírico-ácido-cetoglutárico, mediante la sustitución de los átomos de hidrógeno del carbono gamma de la molécula cíclica del ácido gamma aminobutírico por los grupos etilo y fenilo, metilo y fenilo y difenilo. Los estudios de resonancia magnética y de difracción de rayos X revelaron que estos compuestos son fenilalcoholamidas. En una serie de estudios farmacológicos, electrofisiológicos y de comportamiento, así como estudios clínicos preliminares, la DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (HEPB) demostró poseer una actividad anticonvulsionante poderosa. Por lo tanto, hemos sintetizado los homólogos propionamida y acetamida del HEPB con la meta de obtener anticonvulsionantes más potentes y menos tóxicos. La caracterización de estos compuestos se está llevando a cabo mediante los esfuerzos de un progama multidisciplinario de varios grupos de investigación en diferentes instituciones mexicanas